- Regressa Chris Redfield, protagonista do Resident Evil e Resident Evil: Code Veronica.
- Chris é acompanhado pela nova personagem Sheva Alomar, uma agente especial africana com a tarefa de investigar a epidemia.
- Jogo cooperativo online para 2 jogadores: significa que os jogadores não estão sozinhos na sua luta contra o terror que se esconde em cada esquina.
- Novos inimigos trazem novos desafios: a velocidade e a inteligência tornam os adversários tão perigosos sozinhos como em grupos.
- Um arsenal de armas ao serviço do jogador para manterem o mal ao largo, incluindo facas, pistolas, metralhadoras, espingardas furtivas e mais.
- Os efeitos de luz oferecem um novo nível de suspense, tanto nas luzes fortes como nas sombras mais profundas.
A ameaça biológica não terminou: quando parecia que a ameaça de Resident Evil tinha sido destruída, chega um novo terror que vai deixar os jogadores com calafrios. Chris Redfield, um regressado herói de Resident Evil, seguiu o caminho do mal por todo o mundo. Depois de se juntar a uma nova organização, Chris segue para África onde a mais recente ameaça bioterrorista está literalmente a transformar as pessoas e os animais em criaturas dementes. Ele é acompanhado por uma nova colega, Sheva Alomar, que dedica a sua força, inteligência e exímias habilidades de tiro à missão. De forma a sobreviver, Chris e Sheva terão de trabalhar em conjunto para enfrentarem o desafio de descobrir a verdade por detrás deste plano maléfico.